В результате открытия возможности воздействовать на рецепторы глюкагоноподобного пептида-1 (рГПП-1) появился новый класс сахароснижающих препаратов с дополнительным эффектом в виде снижения массы тела, в последующем появился препарат тирзепатид, способный влиять как на рГПП-1, так и на рецепторы глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Сегодня на клиническую арену выходит новая молекула – LY3437943 (LY), являющаяся тройным агонистом: к рецепторам ГПП-1, ГИП и глюкагона.
В I фазе клинического испытания, проведенной на 45 здоровых добровольцах и представляющей собой исследование действия однократных нарастающих доз, оценивалась безопасность и фармакокинетика молекулы. Пациенты были рандомизированы на 7 демографически схожих групп, получавших различные дозы: плацебо, 0,1 мг, 0,3 мг, 1,0 мг, 3,0 мг, 4,5 мг, 6,0 мг. В группах наблюдалось связанное с дозой увеличение средней концентрации инсулина в сыворотке крови и С-пептида натощак по сравнению с исходным уровнем. На 8 день после введения LY были достигнуты статистически значимые результаты по снижению массы тела в группах с дозами 3,0 мг (1,13 кг, 90% ДИ 1,70-0,31), 4,5 мг (2,32 кг, 90% ДИ 3,43-1,22) и 6,0 мг (3,39 кг, 90% ДИ 4,12-2,66), в последних двух группах данные изменения сохранялись вплоть до 43 дня. Также в исследовании был доказан достаточный уровень безопасности и переносимости препарата, что подтвердилось в последующих клинических испытаниях.
В продолжении I фазы клинических испытаний продолжительностью 12 недель, в течение которых доза препарата увеличивалась до максимально переносимой, приняли участие 72 пациента с СД 2 типа, 52 из которых получали новый препарат с молекулой LY, 5 получали аГПП-1, а 15 – плацебо. Среди группы испытуемых 12 человек достигли в течение 12 недель максимальной дозы LY в 12 мг и продемонстрировали среднее снижение веса в 8,65 кг, в то время как 11 пациентов, достигших дозы в 6 мг, потеряли в среднем 7,52 кг за тот же промежуток времени. При этом во всех группах пациенты уже принимали Метформин на момент включения в исследование и продолжали его прием на протяжении периода наблюдения.
Другими существенными свидетельствами эффективности LY3437943 после 12 недель лечения стало снижение уровня HbA1c в среднем на 1,9% по сравнению с исходным уровнем, в группе, получавшей 6 мг еженедельно в качестве максимальной дозы в течение 8 недель после 4-недельного вводного периода, а также снижение систолического артериального давления на 7,99 мм рт.ст. при максимальной еженедельной дозе 6 мг и на 12,06 мм рт.ст. при максимальной еженедельной дозе 12 мг и колоссальное снижение уровня липидов – примерно на 40% по сравнению с исходным уровнем как для триглицеридов, так и для холестерина ЛПОНП.
В исследовании молекулы LY также была продемонстрирована приемлемая безопасность и переносимость препарата, сопоставимая с препаратами арГПП-1. Среди нежелательных явлений были отмечены в основном тошнота и диарея, прекращение участия в исследовании в связи с развитием нежелательных явлений было зафиксировано у 4 участников, 1 из которых входил в группу с максимальной дозой LY 12 мг. Настораживающим побочным эффектом стало увеличение ЧСС на 10,26 уд/мин в подгруппе, получавшей максимальную дозу (в 2 раза больше, чем при приеме Тирзепатида и Семаглутида в исследовании SURPASS-2). В подгруппе, получавшей максимальную недельную дозу 6 мг, среднее увеличение ЧСС было примерно вдвое меньше – 5,30 уд/мин по сравнению с исходным уровнем.
Мы ранее писали о результатах крупного рандомизированного открытого исследования SURPASS-2, включившего 1879 пациентов, в котором при сравнении тирзепатида (макс.доза 15 мг/нед) и семаглутида (макс.доза 1 мг/нед), среднее снижение веса составило около 5 кг и 4 кг соответственно. Это меньше, чем продемонстрировано в результатах испытаний LY, однако ввиду существенных различий в масштабе исследований и их дизайне, говорить об их сравнении пока преждевременно. Тем не менее, новая молекула LY имеет очень хорошую перспективу, чтобы стать новым препаратом для лечения ожирения.
Результаты данного клинического испытания LY3437943 были представлены на ежегодной встрече Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) и положительно восприняты международным эндокринологическим сообществом. В настоящее время продолжаются испытания LY3437943, которые планируется завершить до конца 2022 года. II фаза будет включать в себя около 300 человек с СД 2 типа и около 500 человек с избыточной массой тела или ожирением.
Источник: Coskun T, Urva S, Roell WC et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 2022 Sep 6;34(9):1234-1247.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2022.07.013
∙ Medscape
∙ Clinicaltrials.gov (фаза 1)
∙ Clinicaltrials.gov (фаза 2, избыточная масса тела или ожирение)
∙ Clinicaltrials.gov (фаза 2, сахарный диабет 2 типа)
∙ Обзор молекулы LY3437943 (Cell Metabolism)
