На сегодняшний день исследование TRAVERSE является крупнейшим рандомизированным исследованием по оценке безопасности и эффективности заместительной терапии тестостероном (ЗТТ). В 2023 году были опубликованы данные о влиянии ЗТТ у мужчин с гипогонадизмом, имеющих отягощенный кардиальный анамнез и риски сердечно-сосудистых заболеваний (подробнее о данном исследовании мы писали здесь), однако до настоящего момента отсутствовали долгосрочные исследования по оценке взаимосвязи между ЗТТ и риском развития рака предстательной железы. В связи с этим наряду с сердечно-сосудистым риском в ходе исследования TRAVERSE определялись риски развития рака простаты на фоне ЗТТ. Также было проведено дополнительное исследование TRAVERSE, где изучалось влияние ЗТТ на частоту развития клинически значимых переломов.
Заместительная терапия тестостероном и риск развития рака простаты
Изначально в данном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 5246 мужчин с гипогонадизмом (тестостерон утром менее 300 нг/дл (10,4 нмоль/л) измеренный дважды) в возрасте от 45 до 80 лет для стратификации рисков сердечно-сосудистых осложнений на ЗТТ. В дальнейшем, для оценки рисков развития рака простаты из исследования были исключены мужчины с раком простаты в анамнезе; с концентрацией простатспецифического антигена (ПСА) более 3,0 нг/мл (или >1,5 нг/мл при приеме стероидного ингибитора 5α-редуктазы); при количестве баллов по международной системе суммарной оценки симптомов болезней предстательной железы [IPSS] более 19; а также с наличием узлов или уплотнений в предстательной железе. Первичной конечной точкой являлось возникновение рака простаты высокой степени злокачественности (оценка по шкале Глисона 4 + 3 или выше). Вторичные конечные точки включали частоту возникновения любого рака простаты, развитие острой задержки мочи, необходимость проведения инвазивной процедуры при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, а также биопсии простаты и новое фармакологическое лечение симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП).
Всего в ходе исследования были проанализированы данные 5204 мужчин с гипогонадизмом, средний возраст которых составил 64 года. Участники были рандомизированы для получения трансдермального 1,62% геля тестостерона (n = 2601) либо геля-плацебо (n = 2603). Исходно средняя концентрация ПСА среди участников составила 0,92 (0,67) нг/мл, а средняя IPSS – 7,1 (5,6). Средняя продолжительность лечения составила 21,8 (14,2) месяцев в группе ЗТТ и 21,6 (14,0) месяца в группе плацебо. В течение 33 месяцев наблюдения частота возникновения первичной конечной точки (высокодифференцированный рак простаты высокой степени злокачественности) существенно не отличалась между группами: у 5 из 2596 участников (0,19%) в группе ЗТТ и у 3 из 2602 участников (0,12%) в группе плацебо (отношение рисков (ОР) 1.62 [95% ДИ: 0.39-6.77]; р=0.51).
При оценке частоты развития вторичных конечных точек исследования существенных различий между группами не было выявлено. Так, частота возникновения любого рака простаты была сопоставима между группами ЗТТ и плацебо: 12 участников (0,46%) против 11 участников (0,42%), соответственно (ОР 1.07; [95% ДИ: 0.47-2.42]; р=0,87). Развитие острой задержки мочи отмечено у 20 участников (0,77%) в группе ЗТТ против 16 участников (0,61%) в группе плацебо (ОР 1.25, [95% ДИ: 0.65-2.41], р=0,50). Необходимость в проведении инвазивных процедур при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (23 участника (0,89%) против 12 участников (0,46%) (ОР 1,91, [95% ДИ: 0.95-3.84], р = 0,07), а также биопсии простаты (16 участников (0,62%) против 14 участников (0,54%) (ОР 1.13 [95% ДИ: 0.55-2.31]; р = 0,74) или в новом лечении СНМП (101 участник (3,89%) против 87 участников (3,34%) (ОР 1.16 [95% ДИ: 0.87-1.54]; р = 0,32) существенно не отличались между группами ЗТТ и плацебо, соответственно. По сравнению с группой плацебо ЗТТ повышала уровни ПСА в сравнении с исходными значениями, однако различия были незначительными и нивелировались спустя 12 месяцев динамического наблюдения.
Таким образом, по данным исследования ЗТТ у мужчин с гипогонадизмом не приводит к увеличению частоты возникновения рака предстательной железы высокой степени злокачественности, также, как и других заболеваний предстательной железы.
Заместительная терапия тестостероном и риск развития переломов
Вопреки хорошо известным положительным эффектам тестостерона на состояние минеральной плотности костей (МПК), дополнительное исследование TRAVERSE продемонстрировало увеличение частоты переломов на фоне ЗТТ по сравнению с плацебо при лечении мужчин среднего и пожилого возраста с гипогонадизмом.
За средний период наблюдения, который составил 3,19 лет, были зафиксированы один и более переломов (за исключением переломов грудины, пальцев ног, лицевых костей и черепа) у 91 участника (3,50%) из группы ЗТТ (n=2601) в сравнении с 64 участниками (2,46%) из группы плацебо (n=2603), (ОР 1.23, [95% ДИ: 1.04-1.97]). Чаще всего регистрировались переломы ребер, костей запястья и лодыжек, а возникновение переломов в обеих группах в большинство случаев было ассоциировано с падением. Поскольку анализ механизмов, способствующих увеличению частоты переломов на ЗТТ в данном исследовании не проводился, авторы сделали предположение, что изменение поведенческих реакций и повышение физической активности, наряду с наличием таких факторов, как ожирение и сахарный диабет, способных подавлять функцию глобулина, связывающего половые гормоны, и тем самым снижать концентрацию свободного тестостерона в крови, могут быть факторами риска возникновения переломов у мужчин, находящихся на терапии тестостероном, однако необходимы дальнейшие исследования для уточнения эффектов ЗТТ, оказываемых на МПК.
Таким образом, по данным исследования ЗТТ ассоциирована с большим риском развития переломов у мужчин среднего и пожилого возраста с гипогонадизмом, однако необходимы дальнейшие исследования с учетом ограничений данной работы. Несмотря на наличие положительных результатов, назначение терапии тестостероном необходимо рассматривать с учетом потенциальной пользы и неблагоприятных последствий для мужчин среднего и пожилого возраста.
Источники:
Testosterone Treatment and Fractures in Men with Hypogonadism
Prostate Safety Events During Testosterone Replacement Therapy in Men With Hypogonadism
