В сентябре 2023 г. в журнале Nature Reviews Endocrinology опубликован обновленный международный консенсус по диагностике и лечению пролактинсекретирующих аденом гипофиза, подготовленный The Pitutary Society. Приводим перевод некоторых основных положений.
Эпидемиология
- Пролактиномы представляют собой доброкачественные образования гипофиза и составляют 50% от всех аденом гипофиза как у женщин, так и у мужчин. Исследования последних двух десятилетий указывают на более высокую распространенность пролактином, чем предполагалось ранее (~37 случаев на 100.000 населения)
- Микропролактиномы (диаметр <10 мм) редко пролиферируют и, как правило, значимо не увеличиваются в размерах. Макропролактиномы (диаметр >10 мм), в особенности у мужчин, отличаются худшим клиническим прогнозом и требуют более тщательного наблюдения (сильная рекомендация)
Молекулярные механизмы патогенеза
- Скрининг герминальных мутаций MEN1 может быть рассмотрен у пациентов с семейным анамнезом аденом гипофиза и у пациентов с макроаденомами моложе 30 лет (слабая рекомендация). Рутинный скрининг соматических мутаций не рекомендован (сильная рекомендация)
Клинические проявления
- Гиперпролактинемия и гипогонадизм
- Наличие образования селлярной области, выявленного по данным визуализирующих методов, требует исключения гиперпролактинемии. Исключение гиперпролактинемии является обязательным при наличии галактореи у пациента (за исключением известных физиологических причин: беременность/период лактации. При этом отсутствие галактореи не исключает гиперпролактинемии (сильная рекомендация).
- Потеря либидо и/или бесплодие, впервые возникшие нарушения менструального цикла или аменорея у женщин, а также эректильная дисфункция и/или гипогонадотропный гипогонадизм у мужчин должны стать поводом для исключения гиперпролактинемии (сильная рекомендация)
- Пролактиномы могут быть ассоциированы с ожирением и метаболическим синдромом (слабая рекомендация)
- Недостаточность гормонов гипофиза до и после лечения
- Макропролактиномы и, реже, микропролактиномы могут вызывать недостаточность гормона роста (ГР), тиреотропного гормона (ТТГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ). Пациенты должны быть обследованы на наличие сопутствующих нарушений и получать соответствующее лечение в соответствии со стандартными рекомендациями при необходимости (сильная рекомендация)
- Хирургическое лечение пролактином может устранить гипопитуитаризм, однако может также способствовать новым тропным дефицитам. Рекомендуется повторное обследование после оперативного лечения (сильная рекомендация)
Причины гиперпролактинемии
- Гиперпролактинемия, не превышающая верхнюю границу нормы в 5 раз, требует ретестирования. При подозрении на стресс-индуцированную гиперпролактинемию рекомендуется забор крови с использованием катетера (сильная рекомендация)
- В общем, размер аденомы гипофиза коррелирует с уровнем пролактина в сыворотке крови; расхождение должно послужить поводом для рассмотрения других возможных причин гиперпролактинемии (сильная рекомендация)
- Для исключения медикаментозной гиперпролактинемии следует тщательно оценить возможность влияния принимаемых пациентом лекарственных препаратов на уровень пролактина (сильная рекомендация)
- Первичный гипотиреоз, почечная и печеночная недостаточности могут быть причинами легкой гиперпролактинемии (сильная рекомендация)
- Беременность не должна игнорироваться как причина гиперпролактинемии (сильная рекомендация).
Лабораторное тестирование
- У пациентов с неочевидными клиническими симптомами и вариабельным уровнем пролактина в сыворотке крови следует подозревать ложноположительные или ложноотрицательные результаты (сильная рекомендация)
- Стандартные референсные интервалы могут быть недостаточно валидизированы для распознавания легкой гиперпролактинемии (слабая рекомендация)
- Образцы сыворотки с уровнем пролактина выше верхнего предела обнаружения следует разбавить для получения точного значения (сильная рекомендация)
- Феномен макропролактинемии может быть заподозрен у пациентов с умеренно повышенным уровнем пролактина (<200 нг/мл) и стертыми клиническими проявлениями или дискордантыми результатами клинчиеской картины и визуализирующих исследований (сильная рекомендация)
- При наличии стертой клинической картины и зарегистрированной вариабельности уровня пролактина в качестве причины получения ложных результатов анализа следует рассмотреть прием пациентом биотина или наличие гетерофильных/антивидовых антител (сильная рекомендация)
- В случае наличия у пациента гигантской аденомы гипофиза с типичными проявлениями гиперпролактинемии и нормальным или слегка повышенным уровнем пролактина в сыворотке крови для исключения «HOOK»-эффекта следует повторно измерить уровень пролактина после разведения 1:100 (сильная рекомендация).
Визуализирующие исследования
- Пациентам с подтвержденной гиперпролактинемией (в случае исключения вторичных причин) рекомендовано проведение МРТ в динамике с целью оценки ответа на медикаментозную терапию или оперативного лечения через 3-6 месяцев (сильная рекомендация). Сроки проведения МРТ после начала медикаментозной терапии зависят от размера аденомы, близости к хиазме и реакции уровня пролактина на терапию
- Частота повторных визуализирующих исследований должна основываться на совокупности имеющихся клинических, биохимических и морфологических данных, предыдущих результатах визуализации (сильная рекомендация).
- Дополнительно визуализацию следует проводить при резистентной к лечению пролактиноме, при появлении новых симптомов (изменения зрения, головные боли, галакторея), при впервые возникшем гипопитуитаризме, а также при наличии повторного повышения уровня пролактина в сыворотке (сильная рекомендация)
- Контрастное усиление МРТ на основе гадолиния имеет важное значение для первичной диагностики пролактиномы. При последующих МРТ гадолиний следует использовать с осторожностью (сильная рекомендация)
- Гадолиний следует применять с осторожностью у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) из-за риска развития нефрогенного системного фиброза (сильная рекомендация).
Осложнения
- Гипогонадизм
- Для женщин с гиперпролактинемией вследствие микропролактиномы и нормальной функцией половых желез, а также для женщин в постменопаузе с микропролактиномами может быть рассмотрена наблюдательная тактика (слабая рекомендация).
- В случае отсутствия репродуктивных планов лечение женщин с микропролактиномами в пременопаузе должно включать только адекватную заместительную гормональную терапию половыми гормонами (сильная рекомендация).
- Комбинированные оральные контрацептивы могут применяться у женщин с гиперпролактинемией, получающих терапию агонистами дофамина. При этом необходимо учитывать их возможное негативное влияние на эффективность терапии агонистами дофамина (слабая рекомендация, уровень доказательности – очень низкий/низкий)
- Терапия тестостероном может быть рассмотрена для мужчин с гипогонадизмом, сохраняющимся в течение 6 и более месяцев на фоне адекватного лечения заболевания. Препараты тестостерона потенциально могут влиять на рост аденомы, в связи с чем пациентам с макроаденомами рекомендовано назначать его с осторожностью. Показания к продолжению заместительной терапии следует пересматривать каждые 6 месяцев на основе уровня пролактина в сыворотке, в связи с возможностью восстановления гонадотропной оси (слабая рекомендация)
- Пациентам с персистирующим гипогонадотропным гипогонадизмом на фоне терапии агонистами дофамина и нормальным уровнем пролактина в сыворотке крови, стремящимся сохранить фертильность, требуется лечение гонадотропинами (сильная рекомендация)
- Заместительная терапия эстрогенами и тестостероном может снизить эффективность терапиии агонистами дофамина, в связи с чем важно контролировать влияние данной терапии на уровень пролактина в сыворотке крови (слабая рекомендация)
- Снижение минеральной плотности костной ткани
- Пациенты с пролактиномами имеют повышенный риск переломов (сильная рекомендация)
- Пациентам, предъявляющим жалобы на боли в спине и/или снижение в росте, рекомендовано проведение обзорной рентгенографии (сильная рекомендация, уровень доказательности – средний/высокий).
- Проведение рентгеновской денситометрии показано всем пациентам с пролактиномами и стойким гипогонадизмом (>6 месяцев) или другими факторами риска остеопороза, такими как, менопауза, предшествующие низкотравматичные переломы (сильная рекомендация)
Лечение
- Терапия агонистами дофамина высокоэффективна в снижении уровня пролактина в сыворотке крови, улучшения клинических проявлений гиперпролактинемии и уменьшения размера аденомы (сильная рекомендация)
- Каберголин является препаратом выбора для лечения гиперпролактинемии благодаря длительному периоду полувыведения, высокой эффективности и хорошей переносимости (сильная рекомендация)
- Пациентов с резистентностью или непереносимостью других агонистов дофамина следует перевести на терапию каберголином (сильная рекомендация)
- Медикаментозное лечение является предпочтительным вариантом лечения у пациентов с низкой вероятностью хирургической ремиссии (степень Knosp ≥2) (сильная рекомендация)
- Следует обращать внимание пациентов на необходимость длительного медикаментозного лечения и ограниченные шансы на наступление стойкой ремиссии (сильная рекомендация)
- Женщинам без репродуктивных планов следует применять методы контрацепции, поскольку беременность может наступить до возобновления менструации (слабая рекомендация)
- Возможность хирургического вмешательства в условиях многопрофильного медицинского центра опытным нейрохирургом может быть рассмотрена у пациентов с микропролактиномами и неинвазивными макропролактиномами (Knosp 0 и 1) до начала медикаментозного лечения (сильная рекомендация)
- Хирургическое лечение должно быть рассмотрено в случае развития назальной ликвореи, апоплексии гипофиза на фоне терапии агонистами дофамина, а также развития хиазмального синдрома с прогрессирующим снижением зрения и пациентам с непереносимостью или резистентностью к длительной терапии агонистами дофамина (сильная рекомендация)
- Оперативное вмешательство при макропролактиноме является альтернативой терапии агонистами дофамина у пациенток, желающих забеременеть, так как снижает риск симптоматического увеличения образования во время будущей беременности (слабая рекомендация)
- У пациентов с агрессивными пролактиномами и документированным персистирующим ростом аденомы, несмотря на исчерпание всех методов лечения, рекомендуется применение химиотерапевтического препарата темозоломид (сильная рекомендация)
Побочные эффекты медикаментозной терапии
- Пациентов необходимо информировать о частых побочных эффектах агонистов дофамина, включая желудочно-кишечные симптомы, головокружение и быструю утомляемость, перед началом лечения (сильная рекомендация)
- Выраженность побочных эффектов обычно уменьшается со временем, однако в ряде случаев возможно их длительное сохранение со снижением качества жизни пациентов (сильная рекомендация)
- Поведенческие нарушения, развивающиеся на фоне приема агонистов дофамина, могут рассматриваться в качестве редких побочных эффектов лечения, требующих отмены терапии или снижения доз препаратов (сильная рекомендация)
- Назальная ликворея может развиваться у пациентов в случае наличия инвазивной макропролактиномы, размер которой значительно уменьшается при терапии агонистами дофамина. При подозрении на назальную ликворею рекомендована оценка уровня β2-трансферрина или β-следового протеина в назальном секрете (сильная рекомендация)
- Значимое и быстрое уменьшение размеров аденомы может привести к развитию апоплексии гипофиза, требующей оперативного лечения (сильная рекомендация)
- Длительное лечение высокими дозами каберголина (>2,0 мг в неделю) в некоторых случаях может приводить к развитию клапанной патологии, в связи с чем рекомендуется проведение эхокардиографического исследования перед началом лечения для выявления предсуществующих нарушений (сильная рекомендация), а также проведение повторных исследований каждые 2-3 года для оценки динамики изменений (слабая рекомендация). У пациентов, принимающих <2,0 мг каберголина в неделю, рекомендуется провести эхокардиографию через 5-6 лет приема препарата (слабая рекомендация).
Ремиссия заболевания после отмены лечения регистрируется у 1 из 5 пациентов.
- В качестве предикторов стойкой ремиссии заболевания после отмены лечения рассматриваются использование низких поддерживающих доз препаратов, продолжительность лечения >2 лет и значимое уменьшение размеров аденомы на фоне терапии (сильная рекомендация)
- Наблюдение за пациентами, успешно прошедшими лечение агонистами дофамина, рекомендовано продолжать в течение всей жизни, измеряя уровень пролактина ежегодно или чаще, при наличии симптомов рецидива (сильная рекомендация)
- В случае развития рецидива заболевания после отмены терапии агонистами дофамина возможно проведение повторного лечения препаратами указанной группы (сильная рекомендация)
- Вероятность наступления ремиссии увеличивается в период менопаузы и после беременности, в связи с чем возможна пробная отмена терапии в данной группе пациенток (слабая рекомендация)
Лучевая терапия используется для лечение пролактином, резистентных к агонистам дофамина, в случае наличия нерезектабельной остаточной опухолевой ткани после оперативного вмешательства или при наличии противопоказаний к оперативному лечению (сильная рекомендация)
Также в консенсусе представлены отдельные разделы по ведению пациентов с пролактиномами смешанной секреции; агрессивными и резистентными к терапии пролактиномами; пролактиномами у мужчин, беременных женщин и детей; а также у пациентов с психическими расстройствами и ХБП.
Источник:
Nature Reviews Endocrinology - полный текст статьи
