На сегодняшний день терапия радиоактивным йодом (РЙТ) является первой линией в лечении пациентов с нерезектабельным и/или метастатическим раком щитовидной железы (РЩЖ). Однако 60–70% таких пациентов могут иметь рефрактерность к РЙТ или приобретать ее в процессе лечения, что приводит к значительному снижению общей выживаемости. Доклинические и клинические исследования показали, что BRAF-индуцированные изменения генов могут быть обратимы путем остановки передачи сигнала по MAPK-пути (ингибирование MEK), что приводит к восстановлению захвата йода клетками РЩЖ.
Ранее выполнялось исследование с использованием только ингибитора MEK — селуметиниба — у пациентов с мутацией BRAF, и только у 1 из 9 испытуемых был восстановлен захват йода. В связи с чем проведено проспективное одноцентровое исследование фазы II, где пациенты были разделены на 2 группы: с мутацией BRAF, получавшие и ингибитор MEK (траметиниб), и ингибитор BRAF (дабрафениб), и без мутации BRAF, получавшие только траметиниб в течение 21 ± 3 дней. Редифференцировку клеток оценивали с помощью 123I-сцинтиграфии. В случае восстановления захвата радиоактивного йода проводилась РЙТ с 131I под контролем 124I-ПЭТ. Первичной конечной точкой являлась скорость редифференцировки. Вторичными конечными точками были ответ на лечение (уровень тиреоглобулина, RECIST 1.1 — критерии ответа опухоли на терапию) и безопасность. Параметры, предсказывающие успешную повторную дифференцировку, оценивались при помощи ROC-анализа и индекса Юдена. Пациенты включались в исследование при наличии нерезектабельного и/или радиойодрефрактерного РЩЖ с минимальным размером образования 1,5 см.
В исследовании приняли участие 20 пациентов, которые получали траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в день в течение 21 дня, из них 6 пациентов, с мутацией BRAF, дополнительно получали дабрафениб в дозе 75 мг 2 раза в день. Средний возраст пациентов составил 65 лет. У 10 пациентов был диагностирован папиллярный РЩЖ, у 7 — фолликулярный РЩЖ и у 3 — низкодифференцированный РЩЖ.
Редифференцировка была достигнута у 7 из 20 (35%) пациентов: у 2 из 6 (33%) с мутацией BRAF и у 5 из 14 (36%) без мутации BRAF. Эти 7 пациентов в дальнейшем прошли РЙТ 131I со средней активностью 300,0 (273,0–421,6) мКи. По RECIST 1.1 у 5/7 по данным визуализации заболевание стабилизировалось в течение года, у 1 зарегистрирован частичный ответ и у 1 отмечено прогрессирование заболевания; снижение тиреоглобулина выявелно у 5 из 7 пациентов. Через 2 года 1 пациенту было проведено повторное лечение (редифференцировка траметинибом+дабрафенибом и РЙТ 131I), что привело к дальнейшему уменьшению объема опухоли и уровня тиреоглобулина.
Также исследователи провели ретроспективный анализ для оценки предикторов ответа на терапию. Пиковый стандартизованный уровень захвата (SUVpeak) 18F-ФДГ менее 10 предсказывал успешную редифференцировку (р = 0,01).
Побочные эффекты наблюдались у 17 из 20, однако большинство из них были легкой/средней степени. Нежелательные явления тяжелой степени выявлены у 2 пациентов: транзиторная лихорадка и сыпь. Ограничением исследования было небольшое количество включенных пациентов, что характерно для исследований с РЙТ-рефрактерным РЩЖ.
Таким образом, ингибирование MAPK-сигнального пути на основе генотипа заболевания было безопасным и приводило к успешной редифференцировке примерно у 1/3 пациентов в каждой группе с последующей эффективной РЙТ 131I. Учитывая обнадеживающие результаты двойной терапии, необходимо проведение дальнейших исследований, в том числе и по использованию только ингибиторов BRAF.
Источники:
∙ Medscape
∙ Clinicaltrials.gov
∙ Clinical Cancer Research
