18 февраля 2025
В 2024 году в European Thyroid Journal было опубликовано руководство Европейской тиреодологической ассоциации по диагностике и лечению генетических нарушений транспорта, метаболизма и действия гормонов щитовидной железы. Рассматриваемые в руководстве патологии включают резистентность к тиреоидным гормонам α и β, дефицит монокарбоксилатного транспортера МСТ8, дефицит селенопротеинов, дефекты дейодиназы йодтиронина. Ниже приведен перевод основных положений.
Дифференциальная диагностика повышенных гормонов щитовидной железы и неподавленного ТТГ
- При обследовании пациента с повышенными концентрациями тиреоидных гормонов и неподавленным ТТГ следует тщательно учитывать возможные эффекты лекарственных препаратов и сопутствующих заболеваний. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Перед скринингом на редкие генетические и приобретенные нарушения транспорта, метаболизма и действия тиреоидных гормонов следует исключить лабораторные ошибки при исследовании тиреоидных гормонов (T4, T3) и ТТГ. Сильная рекомендация; качество доказательств: умеренное.
- Пробы с тиреотропин-рилизинг-гормоном, с Т3, МРТ гипофиза, а также проба с аналогом соматостатина длительного действия могут помочь в дифференциальной диагностике РТГβ и тиреотропиномы. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
Рекомендации по ведению пациентов с резистентностью к тиреоидным гормонам
Синдром резистентности к тиреоидным гормонам β (РТГβ) — это наследственное заболевание, которое характеризуется снижением чувствительности тканей-мишеней к гормонам щитовидной железы. Клиническая картина РТГβ отличается высокой вариабельностью, начиная от бессимптомного течения и заканчивая выраженными тиреотоксическими симптомами. Тяжесть проявлений зависит от характера мутации в гене THRB — возможны как гипо-, так и гипертиреоидные клинические проявления.
Диагностика РТГβ:
- Рекомендовано рассматривать диагноз РТГβ при повышенных уровнях свободного (или общего) тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) при отсутствии подавления уровня ТТГ. Сильная рекомендация; качество доказательств: высокое.
- Диагноз РТГβ стоит подозревать только в тех случаях, когда неспособность нормализовать уровень ТТГ при гипотиреозе сопровождается высоким уровнем T4 св. Сильная рекомендация; качество доказательств: умеренное.
- Гипертиреоз (например, при болезни Грейвса, или индуцированный амиодароном тиреотоксикоз) может маскировать наличие РТГβ. Подозрение на РТГβ возможно, если после лечения антитиреоидными препаратами или другими методами, наблюдается выраженное повышение уровня ТТГ при нормальных концентрациях тиреоидных гормонов.
- При подозрении на РТГβ, рекомендована оценка функции щитовидной железы у родственников первой линии родства. При получении схожих лабораторных данных вероятность диагноза РТГβ увеичивается. Сильная рекомендация; качество доказательств: высокое.
- Секвенирование гена THRB для подтверждения диагноза РТГβ рекомендовано при наличии повышенных уровней Т4 и Т3 и отсутствии подавления ТТГ. Сильная рекомендация; качество доказательств: высокое.
- При обнаружении варианта THRB с неопределенной клинической значимостью по данным секвенирования, рекомендована его сегрегация с результатами лабораторных исследований для определения патогенности и подтверждения диагноза РТГβ. Сильная рекомендация; качество доказательств: умеренное.
- При отсутствии такой возможности (например, в спорадических случаях, при отсутствии членов семьи или пограничных отклонениях при оценке функции щитовидной железы), можно предложить оценку in vivo с помощью пробы с Т3 и функциональных исследований варианта TRβ in vitro. Слабая рекомендация; качество доказательств: низкое.
- После постановки диагноза РТГβ у индексного случая, рекомендовано биохимическое и в последующем генетическое тестирование родственников первой степени родства. Сильная рекомендация; качество доказательств: высокое.
- Если мутация в гене THRB отсутствует при секвенировании по Сэнгеру, рекомендовано секвенирование нового поколения с использованием других, помимо крови, тканей для исключения РТГβ, обусловленного соматическим мозаицизмом. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Рекомендовано проведение ультразвукового исследования щитовидной железы (ЩЖ, с обязательной оценкой по общепринятой системе, к примеру, TIRADS) при постановке диагноза и периодически в дальнейшем. Сильная рекомендация; качество доказательств: высокое.
- Рекомендовано ведение узловых образований ЩЖ у таких пациентов согласно стандартным клиническим рекомендациям. Сильная рекомендация; качество доказательств: умеренное.
- Рекомендована оценка наличия антитиреоидных антител (АТ-ТПО/АТ-ТТГ) при постановке диагноза и в процессе наблюдения, особенно при изменении состояния функции ЩЖ (уровней ТТГ или свободных Т4 св. и Т3 св.) или при появлении симптомов гипотиреоза либо тиреотоксикоза. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Необходим тщательный контроль роста и развития детей под наблюдением детского эндокринолога. Слабая рекомендация; качество доказательств: очень низкое.
- Рекомендовано своевременное лечение инфекций уха, носа и горла для предотвращения или снижения риска появления осложнений. Слабая рекомендация; качество доказательств: низкое.
- При постановке диагноза рекомендовано проведение аудиометрии для выявления нарушений слуха. Слабая рекомендация; качество доказательств: низкое.
- При диагностике РТГβ у детей рекомендовано проведение нейропсихологической оценки и психометрического тестирования для выявления СДВГ и когнитивных нарушений, которые могут провоцировать трудности в обучении. Слабая рекомендация; качество доказательств: низкое.
- У взрослых пациентов с РТГβ необходима первоначальная оценка и последующий мониторинг минеральной плотности костной ткани и показателей минерального обмена (уровень кальция в сыворотке крови, ПТГ, 25OH-витамин D). Слабая рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Рекомендована оценка сердечно-сосудистого риска у всех пациентов с РТГβ старше 30 лет (или у более молодых пациентов при наличии симптомов или иных признаков кардиологических нарушений) при постановке диагноза с последующим регулярным наблюдением. Оценка должна включать измерение артериального давления, проведение электрокардиографии и эхокардиографии, а при наличии симптомов – суточное мониторирование ЭКГ и оценку маркеров сердечной функции (например, NT-proBNP). Сильная рекомендация; качество доказательств: умеренное.
- Рекомендовано исследование липидного профиля (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды), глюкозы и HbA1c при постановке диагноза РТГβ, с последующим периодическим мониторингом. Сильная рекомендация; качество доказательств: умеренное.
- Рекомендован мониторинг риска развития ассоциированной с метаболической дисфункцией стеатозной болезни печени у пациентов с РТГβ, например, с помощью эластографии печени. Слабая рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Из-за повышенных рисков преждевременного прерывания беременности, рождения малого к гестационному возрасту плода либо маловесности при рождении рекомендовано мультидисциплинарное ведение эндокринологом, акушером-гинекологом всех женщин с РТГβ, планирующих беременность. Слабая рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Рекомендован тщательный мониторинг параметров плода (рост, ЧСС) у всех женщин с РТГβ во время беременности. Лечение антитиреоидными препаратами следует рассмотреть в случае детекции тахикардии плода или задержки его роста. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Из-за возможного риска рождения малого к гестационному возрасту плода и низкого веса при рождении у здоровых детей женщин с РТГβ предложено рассмотреть лечение антитиреоидными препаратами при беременности, если уровень T4 св. у матери превышает 150% от верхней границы нормы. Предварительно возможно проведение пренатальной генетической диагностики для выявления здоровых эмбрионов (в идеале этот подход должен осуществляться в контексте клинического исследования). Слабая рекомендация; качество доказательств: очень низкое.
- Рекомендовано избегать назначение антитиреоидных препаратов или проводить радикальное лечение ЩЖ (проведение операции или терапии радиоактивным йодом) у пациентов с РТГβ при отсутствии значимых сопутствующих заболеваний. Сильная рекомендация; качество доказательств: умеренное.
- Радикальную терапию ЩЖ следует проводить только при тяжелых, неконтролируемых или жизнеугрожающих случаях тиреотоксикоза (например, наличие гетерозиготной РТГβ с тиреоидной автономией при болезни Грейвса/токсической аденоме, или гомозиготной РТГβ с тиреотоксической кардиомиопатией), а также при наличии крупного зоба с симптомами компрессии или при обнаружении рака ЩЖ. После абляции ЩЖ терапия левотироксином должна поддерживать уровень тиреоидных гормонов на исходном уровне. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Рекомендован регулярный мониторинг сопутствующих заболеваний (аутоиммунные заболевания ЩЖ, тахиаритмии, низкая минеральная плотность костной ткани, дислипидемия). Сильная рекомендация; качество доказательств: умеренное.
- Для контроля симптомов тиреотоксикоза (тревожность, тремор, сердцебиение, тахикардия) рекомендовано применение бета-блокаторов, а в редких случаях — TRIAC (трийодтироацетической кислоты). Сильная рекомендация; качество доказательств: умеренное.
- Решение об инициации терапии TRIAC должно приниматься только после консультации с экспертными центрами по лечению РТГβ. Сильная рекомендация; качество доказательств: умеренное.
- TRIAC следует принимать 2–3 раза в день: доза подбирается индивидуально для контроля симптомов гипертиреоза и снижения уровня T4 св. (TRIAC перекрестно реагирует в иммуноферментном анализе, но не в ВЭЖХ-МС/МС анализе Т3). Сильная рекомендация; качество доказательств: умеренное.
- Рекомендовано применение кардиоселективных бета-блокаторов для контроля тахикардии, фибрилляции предсердий и наджелудочковых тахиаритмий у пациентов с гетерозиготными вариантами РТГβ, а также для пациентов с гомозиготными вариантами РТГβ и проявлениями гипертиреоза со стороны сердечно-сосудистой системы. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Для лечения фибрилляции предсердий при РТГβ рекомендована консультация врача-кардиолога экспертного уровня, учитывая что, химическая (амиодарон, флекаинид) и электрическая кардиоверсия или абляция могут оказаться неэффективными. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- При клинически выраженном СДВГ целесообразна диагностика у нейропсихиатра для подбора наиболее подходящей терапии. Слабая рекомендация; качество доказательств: низкое.
- При лечении левотироксином натрия пациентов с гипотиреозом (аутоиммунным или врожденным), имеющих сопутствующую РТГβ, высокий уровень ТТГ при нормальном уровне свободных тиреоидных гормонов указывает на недостаточность заместительной терапии. В таком случае рекомендовано титровать дозу левотироксина натрия до достижения концентрации Т4 св. сопоставимой с другими членами семьи с РТГβ без сопутствующей патологии ЩЖ, или так, чтобы поддерживать высоконормальный уровень ТТГ и высокие значения тиреоидных гормонов, контролируя функцию сердца, чтобы избежать передозировки. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
Синдром резистентности к тиреоидным гормонам α (РТГα)
- При подозрении на РТГα рекомендуется провести измерение окружности головы, роста, верхнего и нижнего сегментов тела, и сравнить их с соответствующими возрасту популяционными диапазонами. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Рекомендовано исследование общего анализа крови, уровней Т4, Т3, ТТГ, реверсивного Т3, креатинкиназы, рентгенографии скелета и зубов. Слабая рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Рекомендовано проведение секвенирования гена THRA у пациентов с 3 или более основными критериями: макроцефалия, низкий рост; запоры; типичный гормональный профиль (ТТГ в норме или слегка повышен, Т4 низкий/низконормальный, Т3 повышенный/высоконормальный, сниженный реверсивный Т3); задержка развития. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Рекомендовано рассмотреть возможность секвенирования гена THRA у пациентов с:
1) двумя основными критериями. Слабая рекомендация; качество доказательств: низкое
2) одним основным критерием + двумя или более из следующих второстепенных критериев: необъяснимая анемия; клинические признаки гипотиреоза (дисморфические черты лица); нейрокогнитивные нарушения (диспраксия); скелетная дисплазия. Слабая рекомендация; качество доказательств: низкое
3) тремя или более второстепенными критериями. Слабая рекомендация; качество доказательств: низкое. - Предлагается проведение секвенирования гена THRA, даже если вышеуказанные критерии не соблюдаются, но сохраняется клиническое подозрение на РТГα. Слабая рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Так как фенотипические проявления РТГα еще не полностью изучены, не рекомендуется ставить окончательный диагноз РТГα пациентам без выявленной патогенной мутации в гене THRA. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- После постановки диагноза РТГα рекомендуется проведение пробной терапии левотироксином натрия у всех пациентов. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Рекомендована длительная терапия левотироксином натрия при отсутствии побочных эффектов или проблем с переносимостью. Слабая рекомендация; качество доказательств: очень низкое.
- У детей с РТГα и недостаточной секрецией СТГ, низким уровнем ИФР-1 рекомендуется повторная оценка СТГ и ИФР-1 после начала терапии левотироксином натрия. Слабая рекомендация; качество доказательств: низкое.
- На данный момент недостаточно данных для точных рекомендаций по дозировке левотироксина натрия, но она должна превышать стандартную заместительную дозу. Четкие клинические или биохимические цели терапии к настоящему моменту также отсутствуют. Слабая рекомендация; качество доказательств: очень низкое.
- В настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать или не рекомендовать использование лиотиронина (Т3) при РТГα. Слабая рекомендация; качество доказательств: очень низкое.
- Недостаточно данных для предоставления рекомендаций по лечению РТГα во время беременности; однако предлагается продолжать терапию левотироксином натрия во время беременности. Слабая рекомендация; качество доказательств: очень низкое.
- Рекомендуется избегать приема лиотиронина во время беременности. Сильная рекомендация; качество доказательств: очень низкое.
Рекомендации по дефициту монокарбоксилатного транспортера 8 (MCT8)
Недостаточность MCT8 (синдром Аллана-Херндона-Дадли) характеризуется различной задержкой нейроразвития ввиду церебрального гипотиреоза и широким спектром клинических последствий, обусловленных хроническим периферическим тканевым тиреотоксикозом, вызванным повышенными концентрациями сывороточного T3.
Диагностика:- При подозрении на дефицит MCT8 рекомендовано проведение полного клинического осмотра, включая неврологическое обследование, для выявления известных клинических фенотипов. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- При подозрении на дефицит MCT8 рекомендуется оценка Т3 св., Т4 св., реверсивного Т3 и ТТГ, с интерпретацией результатов в зависимости от возрастных референсных значений. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Секвенирование гена SLC16A2 рекомендуется мужчинам при наличии основных диагностических критериев: типичный гормональный профиль (нормальный/слегка повышенный ТТГ, низкий/низко-нормальный T4 св., повышенный T3 св., низкий реверсивный T3 и/или повышенное соотношение T3/T4 св. или T3/реверсивного T3) в совокупности с врожденной задержкой развития, гипомиелинизацией на МРТ, двигательными нарушениями (например, дистония, брадикинезия), соохранением примитивных рефлексов, отягощенным семейным анамнезом по дефициту MCT8. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Секвенирование гена SLC16A2 следует рассмотреть у всех пациентов с указанными выше изменениями гормонов ЩЖ и легкой задержкой развития или нарушениями поведения. Слабая рекомендация; качество доказательств: очень низкое.
- Рекомендуется выполнение пренатального генетического тестирования (биопсия ворсин хориона или амниоцентез) при беременности плодом мужского пола в семьях с отягощенным анамнезом по дефициту MCT8. Слабая рекомендация; качество доказательств: очень низкое.
- Не рекомендуется монотерапия левотироксином натрия после рождения. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Рекомендована терапия с использованием TRIAC (Сильная рекомендация, Качество доказательств: умеренное) или дииодтиропропионовой кислоты (DITPA). Слабая рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Рекомендуется титрование доз TRIAC или DITPA с целью снижения концентрации Т3 в крови до целевого диапазона 1,4–2,5 нмоль/л для облегчения симптомов периферического тиреотоксикоза при отсутствии побочных явлений, обусловленных увеличением дозы. Сильная рекомендация; качество доказательств: умеренное.
- Более высокая доза TRIAC может снижать уровни Т3 до нижнего порога возрастной нормы или ниже, что потенциально может способствовать улучшению нейропсихического развития. Слабая рекомендация; качество доказательств: очень низкое.
- Рекомендуется длительная терапия TRIAC (или DITPA) при отсутствии плохой переносимости или развития побочных эффектов. Слабая рекомендация; качество доказательств: низкое.
- При недоступности аналогов гормонов ЩЖ, воможно рассмотреть комбинированную терапию левотироксином натрия и пропилтиоурацилом. Слабая рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Учитывая редкие, но потенциально опасные побочные эффекты пропилтиоурацила и неизвестные долгосрочные последствия применения аналогов гормонов ЩЖ, рекомендовано тщательно взвесить риск и пользу от терапии, в особенности у пациентов с нарушенной функцией печени. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Рекомендуется тщательная оценка рациона питания для поддержания массы тела, соответствующей нормальным значениям по возрасту. В раннем возрасте следует рассмотреть возможность чрескожного энтерального зондового питания и привлечение диетолога для обеспечения адекватного потребления калорий. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Рекомендуется симптоматическое лечение неврологических нарушений, включая дистонию/гипертонию (спазмолитики), гиперсаливацию (антихолинергические препараты), эпилепсию, которую важно дифференцировать от пароксизмальных двигательных расстройств. Пациентов следует направлять к реабилитологам, ортопедам либо физиотерапевтам для профилактики контрактур, сколиоза и подвывиха бедра. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Часто встречающиеся желудочно-кишечные нарушения, такие как гастроэзофагеальный рефлюкс, гастропарез и запоры, следует лечить в соответствии со стандартными клиническими рекомендациями. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
Рекомендации при дефиците селенопротеинов
Селен в составе аминокислоты селеноцистеина содержится в 25 различных человеческих селено-протеинов, в том числе в ферментах йодтиронин-дейодиназы, участвующих в метаболизме тиреоидных гормонов. Гомозиготные или компаунд-гетерозиготные мутации в генах, отвечающих за включение селеноцистеина в белки во время их синтеза, такие как SECISBP2 и TRU-TCA1-1, вызывают мультисистемные заболевания, характеризующиеся нарушением функции ЩЖ и низким уровнем селена в плазме крови. Мутации в другом участнике данного биосинтетического пути — SEPSECS вызывают заболевание, сопровождающееся прогрессирующей микроцефалией, обусловленной атрофией коры и мозжечка. Однако, при этом уровень Т4 и селена в крови остается в пределах нормы.
Диагностика:- Рекомендуется оценка тиреоидного профиля с целью определения характерных для патологии повышенного уровня T4 св., нормального или пониженного T3 св., повышенного реверсивного T3 и низкой концентрации селена в плазме. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- В рамках молекулярно-генетической диагностики рекомендуется секвенирование нового поколения (экзома или всего генома) SECISBP2 для выявления интронных мутаций. В случаях доказанного дефицита селенопротеинов при наличии лишь одной идентифицированной мутации рекомендуется анализ комплементарной ДНК гена SECISBP2 для обнаружения ошибок сплайсинга из-за скрытых интронных мутаций на другом аллеле. Измерение экспрессии или функции селено-протеинов в клетках пациента также является информативным методом. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Рекомендуется мониторинг роста и задержки развития у детей. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Рекомендуется периодическое проведение МРТ, а также, в отдельных случаях, биопсии мышц для диагностики и отслеживания прогрессирования мышечной дистрофии. Следует также измерять жизненную емкость легких и проводить полисомнографию для выявления гиповентиляции во сне. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Рекомендуется наблюдение пациентов на предмет прогрессирующей нейросенсорной тугоухости и аневризм грудного отдела аорты. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Предлагается мониторинг пациентов на предмет чувствительности кожи к ультрафиолету и мужского бесплодия. Слабая рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Рекомендуется терапия лиотиронином у пациентов с низкими концентрациями T3 св. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Применение препаратов селена при SECISBP2-дефиците не рекомендуется. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Предлагается рассмотреть возможность лечения антиоксидантами (например, α-токоферолом) для предотвращения повреждения тканей, вызванного окислительным стрессом. Слабая рекомендация; качество доказательств: низкое.
Рекомендации при дефектах дейодиназы йодтиронинов
Диагностика:
- При подозрении на дефицит D1 первоначально необходимо выявление повышенных уровней реверсивного T3 и высокого соотношения реверсивного T3:T3, исключив возможное влияние нетиреоидных заболеваний на данные показатели. Слабая рекомендация; качество доказательств: очень низкое.
- Учитывая доминантный тип наследования, целесообразно обследование других членов семьи, в особенности родителей. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Обнаружение мутации в гене DIO1 является решающим диагностическим критерием, так как мутации SECISBP2 могут приводить к аналогичным нарушениям в тиреоидном профиле. Сильная рекомендация; качество доказательств: низкое.
- Новые мутации в гене DIO1 требуют подтверждения аномальной функции D1. Слабая рекомендация; качество доказательств: очень низкое.
- Другие клинические или биохимические проявления состояния не описаны, но потеря функции D1 может изменять тиреоидные показатели при других нарушениях ЩЖ. Слабая рекомендация; качество доказательств: очень низкое.
- Не установлено, требуется ли специфическое лечение или вмешательство у носителей вариаций гена DIO1.
Ключевые лабораторные особенности, позволяющие дифференцировать выше описанные состояния представлены в таблице:
|
|
РТГβ |
РТГα |
Дефицит MCT8 |
Дефицит SP |
Дефицит DIO1 |
|
Ген |
THRB |
THRA |
SLC16A2 |
SECISBP2 или TRU-TCA 1-1 |
DIO1 |
|
Свободный T4 |
Высокий |
Низконормальный или низкий |
Низконормальный или низкий |
Высокий |
Нормальный или слегка повышенный |
|
Свободный T3 |
Высокий |
Высоконормальный или высокий |
Обычно высокий или высоконормальный |
Низкий или нормальный |
Нормальный |
|
Реверсивный T3 |
Высокий |
Нормальный или низкий |
Низкий |
Высокий |
Высокий |
|
ТТГ |
Нормальный или высокий |
Нормальный (или слегка повышенный) |
Нормальный (или слегка повышенный) |
Нормальный |
Высокий |
|
ГСПГ |
Нормальный |
Нормальный или высокий |
Высокий |
Высокий |
– |
