В сентябре 2025 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило палтусотин, селективный непептидный агонист соматостатиновых рецепторов 2-го типа, для лечения акромегалии у взрослых. Он представляет собой пероральный препарат для однократного ежедневного приема и рекомендован пациентам с акромегалией и отсутствием ремиссии после оперативного вмешательства или пациентам, которым хирургическое лечение не было проведено по каким-либо причинам. Решение FDA было основано на данных двух клинических исследований III фазы (PATHFNDR-1 и PATHFNDR-2), изучавших безопасность и эффективность палтусотина. В качестве первичной конечной точки в обоих исследованиях использовалась доля пациентов, достигших нормализации уровня ИФР-1 ≤1,0×ВГН (верхняя граница нормы) в сравнении с группой плацебо.
PATHFNDR-1 – рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 58 пациентов с акромегалией, у которых биохимический контроль (определяемый как уровень ИФР-1 ≤1,0×ВГН во время скрининга и в момент рандомизации) был ранее достигнут на фоне терапии инъекционными депо-формами аналогов соматостатина (октреотидом у 59% и ланреотидом у 41% участников). Средний исходный уровень ИФР-1 у участников составлял 0,83×ВГН. Средний возраст пациентов – 55 лет (диапазон: от 29 до 84 лет). Среди них было 55% женщин и 45% мужчин. Средняя продолжительность заболевания с момента постановки диагноза была равна 155 месяцам. У 86% пациентов было проведено оперативное вмешательство на гипофизе, в среднем, за 138 месяцев до начала исследования. У 33 (57%) пациентов были макроаденомы (>10 мм), у 11 (19%) — микроаденомы (≤10 мм), у 14 (24%) – размер образования был неизвестен. Пациенты были рандомизированы для получения палтусотина (n=30) или плацебо (n=28) в течение 36 недель. Начальная доза составляла 40 мг и в течение первых 24 недель лечения могла быть титрована до максимально допустимых 60 мг на основании уровня ИФР-1. Доза также могла быть снижена ввиду плохой переносимости. "Терапия спасения" стандартными препаратами назначалась, если у участника отмечались признаки неконтролируемой акромегалии на основании уровня ИФР-1 и/или клинической картины. Ее получили 18 (31%) участников, в числе которых был 1 (3%) пациент из группы палтусотина и 17 (61%) из группы плацебо.
На 36-й неделе биохимический контроль сохранили 83% участников, получавших палтусотин, по сравнению с 4%, получавших плацебо (p <0,0001). В ходе PATHFNDR-1 у пациентов из группы палтусотина, по данным опросника, было зафиксировано более значимое снижение выраженности симптомов акромегалии (головная и суставная боль, потливость, усталость, слабость, отеки, онемение и покалывание) по сравнению с группой плацебо.
PATHFNDR-2 – рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 111 пациентов с акромегалией, которые ранее никогда (n = 46, уровень ИФР-1 ≥1,3×ВГН и перенесшие ≥1 операцию на гипофизе ≥3 месяцев назад) или в течение предшествующих скринингу 4 месяцев не получали терапии медикаментозно (n=36, уровень ИФР-1 ≥1,3×ВГН) - группа 1, либо получали терапию аналогами соматостатина и находились в ремиссии, но на момент рандомизации не получали медикаментозную терапию (n=29, уровень ИФР-1 повысился на ≥30% до ≥1,1×ВГН) - группа 2. Средний возраст участников – 47 лет (диапазон: от 18 до 80 лет). Cреди них было 53% женщин и 47% мужчин. Средняя продолжительность заболевания с момента постановки диагноза была равна 87 месяцам. У 95% пациентов было проведено оперативное вмешательство на гипофизе, в среднем, за 78 месяцев до начала исследования. У 86 (78%) пациентов были макроаденомы (>10 мм), у 9 (8%) — микроаденомы (≤10 мм), у 16 (14%) – размер опухоли был неизвестен. Участники были рандомизированы для получения палтусотина (n=54) или плацебо (n=57) в течение 24 недель. Начальная доза равнялась 20 мг в сутки, с увеличением до 40 мг в сутки через 2 недели. В течение первых 12 недель лечения доза могла быть титрована с 40 мг до 60 мг на основании значений ИФР-1. Назначение "терапии спасения" потребовалось 13% участников: 1 (2%) в группе приема палтусотина и 13 (23%) в группе плацебо. Для оценки результатов у данных пациентов учитывался последний показатель ИФР-1 до инициации стандартной терапии.
К 24-й неделе биохимического контроля достигли 55,6% участников в группе палтусотина по сравнению с 5,3% участников в группе плацебо (p <0,0001). Большинство участников с нормализацией уровня ИФР-1 достигли этого результата в первые 2–4 недели лечения, и ответ сохранялся до конца терапии. В ходе PATHFNDR-2 у пациентов, получавших лечение палтусотином, также было зафиксировано снижение выраженности симптомов акромегалии по сравнению с плацебо.
Таким образом, в ходе исследований палтусотин продемонстрировал способность поддерживать нормальный уровень ИФР-1 у пациентов с акромегалией, перешедших с терапии ежемесячными инъекционными препаратами, и быстро снижать уровень ИФР-1 у пациентов, ранее не получавших медикаментозного лечения.
Наиболее частые нежелательные явления терапии палтусотином (встречающиеся с частотой ≥5%) включали диарею (23% в исследовании PATHFNDR-1 и 33% в PATHFNDR-2), боль в животе (19% в PATHFNDR-2), тошноту (13 и 9% соответственно), снижение аппетита (10% в PATHFNDR-1), синусовую брадикардию (7% в PATHFNDR-2), гипергликемию (7% в PATHFNDR-2), ощущение сердцебиения (7% в PATHFNDR-1) и гастроэнтерит (7% в PATHFNDR-1).
Серьезные нежелательные явления в группе палтусотина зафиксированы не были, тогда как в группе плацебо они возникли у 2,4% пациентов. Большинство желудочно-кишечных расстройств развивалось в первые два месяца терапии. Медиана их продолжительности составляла от 6 до 18 дней. Они, в основном, имели легкую или умеренную степень тяжести и купировались без необходимости прекращения приема препарата. Менее 4% пациентов, получавших палтусотин, прекратили лечение из-за нежелательных явлений. Ни у кого из получавших палтусотин не было зарегистрировано клинически значимого увеличения объема опухоли, в то время как уменьшение было отмечено у 4 пациентов.
Отмечалось, что данная терапия также может вызывать ряд иных требующих внимания эффектов: снижение уровня витамина В12, развитие холелитиаза (6% среди всех участников PATHFNDR-1 и PATHFNDR-2), возникновение гипогликемических эпизодов (у 5 пациентов, у большинства из которых в анмнезе был сахарный диабет, они получали инсулин и производные сульфонилмочевины), подавление секреции ТТГ, панкреатических ферментов и желчных кислот. Ввиду этого, необходим дополнительный мониторинг (контроль уровня витамина В12, исключение желчнокаменной болезни и экзокринной недостаточности поджелудочной железы, оценка функции щитовидной железы) и коррекция терапии при необходимости.
Источники:
Medscape
FDA
Clinicaltrials.gov – PATHFNDR-1
Clinicaltrials.gov – PATHFNDR-2
