Комитет по лекарственным средствам (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use) Европейского агентства лекарственных средств (ЕМА) выдал разрешение на препарат тиратрикола для лечения периферического тиреотоксикоза у пациентов с дефицитом транспортерa монокарбоксилатов 8 (MCT8), также известного как синдром Аллана-Герндона-Дадли. Тиратрикол представляет собой аналог трийодтиронина (Т3), и благодаря высокой аффинности к тиреоидным рецепторам, тиратрикол проникает в клетки без участия транспортерa MCT8, оказывая эффекты аналогичные биологическому Т3.
Синдром Аллана-Герндона-Дадли представляет собой орфанное заболевание с Х-сцепленным характером наследования, которое обусловлено мутациями в гене SLC16A2, кодирующем белок MCT8. Дефицит МСТ8 препятствует проникновению тиреоидных гормонов в клетки головного мозга, вызывая задержку развития ЦНС, и приводит к выраженным когнитивным и двигательным расстройствам. Вместе с тем, повышение уровня тиреоидных гормонов в тканях способствует развитию тяжелого периферического тиреотоксикоза, что, в свою очередь, может приводить к тяжелым осложнениям, включая сердечную недостаточность и летальный исход.
Решение ЕМА основано на результатах второй фазы многоцентрового, открытого, одногруппового клинического исследования среди взрослых и детей мужского пола с дефицитом MCT8, опубликованного в журнале The Lancet Diabetes & Endocrinology в 2019 году. В исследование было включено 45 пациентов мужского пола, медиана возраста которых составила 7,1 [0,8-66,8] лет, а средняя концентрация сывороточного T3 – 4,91 нмоль/л (СО 1,57). Из 45 участников 5 пациентов не завершили лечение. Тиратрикол вводили по индивидуальному графику эскалации дозы — начальная доза составила 350 мкг один раз в день с постепенным увеличением суточной дозы с шагом 350 мкг для достижения концентрации сывороточного T3 в целевом диапазоне 1,4–2,5 нмоль/л. Первичной конечной точкой являлось изменение концентрации сывороточного Т3 от исходного уровня к 12 месяцу наблюдения. Ко-первичными конечными точками были изменения концентрации сывороточного ТТГ, свободного и общего тироксина (Т4) и общего обратного Т3 от исходного уровня к 12 месяцу. Вторичными конечными точками считались изменения показателей веса, ЧСС, АД, а также оценка нервно-психического развития и ряда биохимических показателей (глобулин, связывающий половые горомны, холестерин, креатинкиназа).
Согласно полученным результатам, средняя доза, необходимая для поддержания целевых значений Т3 составила 38,3 (6,4–84,3) мкг/кг массы тела. Концентрация сывороточного Т3 снизилась на 61% от исходного уровня – с 4,97 нмоль/л (СО 1,55) на до 1,82 нмоль/л (СО 0,69) на 12-м месяце наблюдения (среднее снижение 3,15 нмоль/л, 95%ДИ 2,68–3,62; p< 0,0001), в то время как концентрация сывороточного ТТГ снизилась с 2,91 мЕд/л (СО 1,68) до 1,02 мЕд/л (СО 1,14; среднее снижение 1,89 мЕд/л, 1,39–2,39; p < 0,0001), а концентрация свободного сывороточного Т4 снизилась с 9,5 пмоль/л (СО 2,5) до 3,4 (СО 1,6; среднее снижение 6,1 пмоль/л (5,4–6,8; p<0,0001). Кроме того, концентрация общего сывороточного Т4 снизилась на 31,6 нмоль/л (28,0–35,2; p<0,0001), а обратного Т3 на 0,08 нмоль/л (0,05–0,10; p<0,0001).
Относительно вторичных конечных точек было выявлено значительное увеличение показателей веса (0,27 СО, 95%ДИ 0,03–0,50; p=0,0253), что соответствует среднему увеличению массы на 2,7 кг (1,9–3,5; p<0,0001). ЧСС в состоянии покоя снизилась на 9 ударов в минуту (95% ДИ 2–16; p=0,010), а средняя ЧСС, измеренная с помощью 24-часового кардиомониторинга, снизилась на 5 ударов в минуту (1–9; p=0,012). Среднее систолическое артериальное давление снизилось с 78 до 61 процентиля (95%ДИ 6–29; p=0,0037). Значимого улучшения в показателях неврно-психического развития зафиксировано не было, лишь у 4 пациентов, начавших лечение до 4-х летнего возраста было отмечено улучшение общей моторной функции.
Среди нежелательных явлений отмечены чрезмерная потливость и раздражительность (13% пациентов), которые возникали в начале лечения или при увеличении дозы и носили транзиторный характер. В 39% случаев отмечены серьезные нежелательные явления (инфекционные осложнения), которые не были ассоциированы с приемом препарата.
Таким образом, результаты 2 фазы клинического исследования продемонстрировали эффективность и безопасность применения тиратрикола у пациентов с дефицитом MCT8, что является обнадеживающей стратегией в лечении периферического тиреотоксикоза при синдроме Аллана-Герндона-Дадли.
Источники:
The European Medicines Agency
Effectiveness and safety of the tri-iodothyronine analogue Triac in children and adults with MCT8 deficiency: an international, single-arm, open-label, phase 2 trial
