Общие положения
В течение последнего десятилетия ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТИО) произвели революцию в лечении ряда онкологических заболеваний, значительно улучшив показатели выживаемости пациентов. Препараты данной группы являются моноклональными антителами, обладающими способностью ингибировать иммуносупрессивные молекулы CTLA-4 (цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный белок 4), PD-1 (белок запрограммированной клеточной гибели-1) и PD-L1 (лиганд PD-1), которые в некоторых случаях экспрессируются на поверхности клеток злокачественных опухолей и осуществляют негативную регуляцию процессов активации, дифференцировки и эффекторной функции Т-лимфоцитов, необходимых для реализации противоопухолевого клеточного иммунитета.
На данный момент в мире зарегистрировано 7 препаратов: анти-CTLA-4 (ипилимумаб), анти-PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб, цемиплимаб), анти-PD-L1 (атезолимумаб, авелумаб, дурвалумаб), одобренных для лечения 18 типов рака. Однако, CTLA-4, PD-1 и PD-L1 в норме являются частью ингибиторного механизма, необходимого для поддержания иммунологической аутотолерантности, поэтому использование ИКТИО сопряжено с развитием ряда иммуноопосредованных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, легких, печени, кожи, а также эндокринной системы.
Эндокринные осложнения терапии ИКТИО включают следующие состояния: гипофизит, заболевания щитовидной железы (болезнь Грейвса, тиреоидиты, гипотиреоз, эндокринная офтальмопатия), надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет, гипопаратиреоз, а также различные их комбинации. Осложнения могут развиваться непосредственно после начала, в ходе курса лечения, а также после его окончания. Частота встречаемости различных нозологических форм зависит от используемого препарата (или комбинации), а также от назначенной дозы. При этом согласно клиническим рекомендациям контролируемые эндокринопатии не являются противопоказанием к началу или продолжению терапии ИКТИО, вопрос о временном прекращении лечения должен быть рассмотрен в случае развития тяжелой офтальмопатии или гипофизита с компрессией хиазмы зрительных нервов (рек 1.1, 1.2).
Иммуноопосредованные нежелательные явления носят деструктивный характер и, как правило, приводят к необратимой потере функции. В большинстве случаев тяжесть течения описанных состояний варьирует от легкой до умеренной, хотя возможно также развитие состояний (дебют надпочечниковой недостаточности, компрессионные синдромы, сопровождающиеся поражением структур хиазмально-селлярной области, офтальмопатия, угрожающая потерей зрения, диабетический кетоацидоз, тяжелая гипокальциемия), требующих проведения неотложных мероприятий.
Диагностика
Клинические признаки вышеперечисленных состояний часто носят неспецифический характер: пациенты предъявляют жалобы на слабость, утомляемость, потливость, тахикардию, снижение веса, жажду, тошноту, рвоту, боли в животе. В ряде случаев описанные симптомы ассоциированы с проявлениями самого онкологического заболевания или побочных эффектов других препаратов, использующихся в комбинированной терапии.
С целью своевременного выявления эндокринопатий авторы рекомендаций предлагают проведение регулярного обследования всем пациентам, получающим терапию ИКТИО, с интервалом 4–6 недель (предпочтительно перед очередным курсом лечения):
- Базовое лабораторное тестирование включает определение уровней ТТГ, св. Т4, кортизола крови утром, электролитов (калия, натрия) и глюкозы в сыворотке крови.
- Расширенное обследование с дополнительным исследованием уровней АКТГ, ФСГ, ЛГ, эстрадиола (для женщин репродуктивного возраста), тестостерона (для мужчин), пролактина и гликированного гемоглобина в крови утром.
Базовое тестирование следует проводить всем пациентам, получающим ИКТИО, а расширенное обследование следует использовать в группе больных с повышенным риском развития гипофизита (например, получающих ипилимумаб в монотерапии или в комбинации с PD-1 ингибитором).
Для диагностики определенных эндокринопатий могут быть показаны дополнительные тесты: определение аутоантител (к тиреопероксидазе, рецептору ТТГ, глютаматдекарбоксилазе (GAD), тирозинфосфатазе (IA2), к инсулину (IAA), транспортеру цинка (ZnT-8), 21-гидроксилазе) в соответствии с существующими рекомендациями по диагностике аутоиммунных эндокринопатий. Также с целью выявления причин нарушений углеводного обмена рекомендовано определение уровней инсулина и С-пептида. Использование визуализирующих методов (МРТ, МСКТ) рекомендуется с целью исключения метастатического поражения структур гипоталамо-гипофизарной области и надпочечников. Также не стоит забывать, что при возникновении одной эндокринопатии, может присоединиться, в дальнейшем, и другая, поэтому рекомендуется проводить скрининг на иные поражения эндокринной системы даже при малейшем клиническом подозрении (рек. 7.1).
Лечение и последующее наблюдение
Авторы рекомендаций неоднократно обращают внимание на то, что использование глюкокортикостероидов в высоких дозах не рекомендуется для лечения эндокринных осложнений терапии ИКТИО (гипофизита, тиреоидита, сахарного диабета, надпочечниковой недостаточности, гипопаратиреоза), за исключением случаев, сопровождающихся развитием надпочечниковой недостаточности, синдромов сдавления структур хиазмальной-селлярной области, тяжелого тиреотоксикоза и тяжелой эндокринной офтальмопатии (рек. 2.2., 3.1, 4.2, 5.1, 6.1). В настоящее время нет достоверных доказательств эффективности такого подхода; в литературе представлена информация, позволяющая предполагать увеличение риска летального исхода.
В остальном рекомендации, касающиеся лечения эндокринопатий, соответствуют общепринятым стандартам, далее кратко представлен перевод основных положений.
Гипофизит
В случае развития у пациента, получающего ИКТИО, острого состояния, подозрительного на надпочечниковую недостаточность, рекомендовано проведение лечения высокими дозами глюкокортикостероидов, предпочтительно, гидрокортизоном в виде в/в или в/м инъекций в начальной дозе 100 мг с последующими повторными введениями по 50 мг каждые 6 часов, а также регидратационной терапией. При этом у пациентов с подозрением на дебют надпочечниковой недостаточности предварительно необходимо осуществить забор крови для определения уровня кортизола и АКТГ и начать лечение незамедлительно, не дожидаясь результатов (рек. 2.1).
Пациентам с подтвержденной вторичной надпочечниковой недостаточностью рекомендуется проведение терапии гидрокортизоном в дозе 15–25 мг/сут, разделенной на 2–3 приема или другими глюкокортикостероидами в эквивалентных дозах (рек. 2.3). Прекращение заместительной гормональной терапии возможно только в случае лабораторного подтверждения восстановления кортикотрофной функции гипофиза (рек. 2.4).
В случае выявления снижения уровня св. Т4 рекомендовано проведение терапии левотироксином натрия (рек. 2.5). Учитывая высокую частоту восстановления тиреоидной функции, предлагается рассмотреть возможность периодической отмены левотироксина натрия у пациентов, получающих заместительную терапию низкими дозами, с целью оценки тиреотропной функции гипофиза (рек. 2.6).
В случае выявления гипогонадотропного гипогонадизма авторы предлагают рассмотреть возможность коррекции гонадотропных нарушений у мужчин и женщин репродуктивного возраста (рек. 2.8). При этом коррекция нарушений гонадотропной функции у пациентов с неблагоприятным онкологическим прогнозом не рекомендуется (рек. 2.7).
Проведение заместительной гормональной терапии СТГ-дефицита не рекомендовано у лиц с активным онкологическим процессом (рек. 2.9).
В случае диагностики несахарного диабета у пациентов с гипофизитом рекомендовано назначение десмопрессина (рек. 2.10).
Тиреоидная патология
Пациенты с тиреотоксикозом/гипотиреозом мягкого течения требуют динамического наблюдения без терапевтических интервенций (рек. 3.2).
Так как в большинстве случаев тиретоксикоз у пациентов, получающих терапию ИКТИО, носит деструктивный характер назначение тиреостатиков нецелесообразно (за исключением редких случаев болезни Грейвса), с целью коррекции проявлений тиреотоксикоза рекомендовано назначение бета-блокаторов (рек. 3.3).
Назначение заместительной гормональной терапии пациентам с гипотиреозом рекомендовано в случае повышения уровня ТТГ>10 мМЕ/л и сниженном уровне Т4 св. (рек. 3.4). Авторы не рекомендуют рутинное назначение левотироксина натрия у пациентов, получающих ИКТИО, с уровнем ТТГ от 4 до 10 мМЕ/л и нормальным T4 св. (рек. 3.5).
По окончании терапии ИКТИО рекомендуется продолжить мониторинг функции щитовидной железы с интервалом обследований в 6–12 месяцев в течение, как минимум, последующих 2 лет (рек. 3.6).
Сахарный диабет
Терапия диабетического кетоацидоза производится согласно действующим клиническим рекомендациям (рек. 4.1).
Пациенты с подтвержденным диагнозом ИКТИО-ассоциированного сахарного диабета должны получать терапию препаратами инсулина (рек. 4.7).
Обследование пациентов с целью выявления осложнений сахарного диабета в течение года после манифестации заболевания не рекомендовано (рек. 4.4).
Первичная надпочечниковая недостаточность
Пациентам с подтвержденной первичной надпочечниковой недостаточностью рекомендуется назначение стандартной заместительной терапии глюкокортикоидами (гидрокортизоном в дозе 15–25 мг/сут, разделенной на 2–3 приема или другими глюкокортикостероидами в эквивалентных дозах (рек. 5.2) и минералокортикоидами (флудрокортизон 0,05–0,15 мг/сут) (рек. 5.3).
Прекращение заместительной гормональной терапии возможно только в случае лабораторного подтверждения восстановления утраченной функции (рек. 5.4).
Гипопаратиреоз
Терапия гипокальциемии вследствие гипопаратиреоза проводится в соответствии с существующими клиническими рекомендациями (рек. 6.1).
Авторы не рекомендуют использованием препаратов рекомбинантного ПТГ с целью лечения гипопаратиреоза (рек. 6.2).
Источник:
∙ European Journal of Endocrinology - полный текст клинических рекомендаций
