Несмотря на введение в клиническую практику новых препаратов инсулина, возможности применения помповой инсулинотерапии и использования систем непрерывного мониторирования глюкозы, достижение индивидуальных целей пре- и постпрандиального уровня глюкозы плазмы остается серьезной проблемой для пациентов с сахарным диабетом (СД) 1 типа. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортёра 2 (иНГЛТ-2), применяемые для лечения СД 2 типа и хронической сердечной недостаточности, не только повышают экскрецию глюкозы с мочой, приводя к снижению её концентрации в крови, но и обладают нефро- и кардиопротективными эффектами. Принимая во внимание вышеперечисленные свойства, данная группа препаратов должна была бы активно назначаться пациентам с СД 1 типа, однако их применение было ограничено из-за повышенного риска развития диабетического кетоацидоза (ДКА). Также было выявлено, что терапия иНГЛТ-2 у пациентов с СД 1 типа приводит к повышению уровня глюкагона натощак и, соответственно, усилению глюконеогенеза, которое сопровождается снижением гипогликемического эффекта иНГЛТ-2. Вдобавок повышение синтеза глюкагона приводит к усилению кетогенеза, особенно в условиях недостаточности инсулина. Принимая во внимание главенствующую роль глюкагона, логично было предположить, что антагонисты рецептора глюкагона (АРГ) могут быть использованы с целью снижения риска развития ДКА, путём снижения синтеза глюкагона.
В июне 2024 г. в журнале Diabetes Care были опубликованы результаты рандомизированного плацебо контролируемого исследования по оценке эффективности терапии иНГЛТ-2, в том числе в комбинации с АРГ у пациентов с СД 1 типа. В исследование были включены 12 взрослых пациентов с СД 1 типа продолжительностью не менее 5 лет, отсутствием ДКА в анамнезе и тяжёлых приступов гипогликемии в течение года, гликированным гемоглобином HbA1c ≤ 9,0%, общей суточной дозой инсулина <1 ед/кг/сут, использованием помповой инлсуинотерапии и непрерывным мониторингом уровня глюкоза (НМГ) ≥ 8 недель. Средний возраст участников составил 38 лет (30–55), 7 (58%) из которых – женщины, со средней продолжительностью СД 24 года (18–31). Участники были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы А и В. Группа А получала иНГЛТ-2 (дапаглифлозин 10 мг в день) и АРГ (волагидемаб 70 мг еженедельно) в течение 4 недель, с 6-недельным периодом отмены иНГЛТ-2 и АРГ (использовался только инсулин), и последующим переходом на прием только иНГЛТ-2 и плацебо в течение 4 недель. Последовательность действий для группы В была обратной. В конце каждого 4-недельного периода лечения проводилась оценка гликемического профиля, подсчитывалась суммарная ежедневная доза инсулина, а также оценивался уровень бета-гидроксибутирата на фоне индуцированной инсулинопении, с целью оценки риска развития ДКА.
Среднее значение глюкозы и процент времени нахождения глюкозы в целевом диапазоне (3,9-10 ммоль/л) улучшились при комбинированной терапии иНГЛТ-2 и АРГ по сравнению с инсулинотерапией и только иНГЛТ-2 (7,3 против 8,3 и 7,8 ммоль/л [P < 0,001 и P = 0,01] и 86% против 70% и 78% [P < 0,001 и P = 0,03], соответственно) без учащения эпизодов гипогликемии. Комбинированная терапия иНГЛТ-2 и АРГ также снизила общее суточное использование инсулина по сравнению по сравнению с инсулинотерапией и только иНГЛТ-2 (0,41 против 0,56 и 0,52 ЕД/кг/сут [P < 0,001 и P = 0,002]). Пиковые уровни бета-гидроксибутирата во время индуцированной инсулинопении были ниже при комбинированной терапии иНГЛТ-2 и АРГ (2,0 против 2,4 ммоль/л; P = 0,048) и аналогичны уровням, наблюдавшимся до начала лечения (2,1 ммоль/л). Пациенты, получавшие комбинированную терапию иНГЛТ-2 и АРГ, сообщили о большей удовлетворенности лечением, чем те, кто получал лечение только иНГЛТ-2 и АРГ.
Ранее встречаемые нежелательные явления, такие как повышение уровня печёночных трансаминаз и повышение уровня холестерина ЛПНП выявлено не было.
Таким образом, результаты проведенного исследования продемонстрировали, что блокирование глюкагона усиливает терапевтический эффект иНГЛТ-2, а также позволяет снизить риск развития ДКА при СД 1 типа. Комбинированная терапия улучшает гликемический профиль, снижает дозы инсулина и открывает возможность использования нефро- и кардиопротективных свойств иНГЛТ-2 у таких пациентов. Учитывая совсем небольшой размер выборки, необходимо проведение дополнительных клинических испытаний, включающих как увеличение количества пациентов, так и продолжительность приёма комбинированной терапии.
Источники:
Medscape
Combination SGLT2 Inhibitor and Glucagon Receptor Antagonist Therapy in Type 1 Diabetes: A Randomized Clinical Trial
