Ленватиниб — пероральный мультикиназный ингибитор рецепторов к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF) 1–3, фактору роста фибробластов (FGF) 1–4, тромбоцитарному фактору роста (PDGF) α, а также протоонкогенов RET и KIT. Пембролизумаб — человеческое моноклональное антитело к PD-1 рецептору, селективно блокирующее взаимодействие между PD-I и его лигандами PD-L1 и PD-L2. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

Примерно у 25% пациентов с анапластическим раком щитовидной железы (АРЩЖ) с мутацией BRAFV600E отмечается ответ на терапию при применении комбинаций ингибиторов BRAF/MEK. АРЩЖ без мутации BRAF имеет неблагоприятный прогноз, несмотря на обширную мультимодальную терапию (оперативное вмешательство, облучение, химиотерапия). Недавнее исследование показало эффективность новой комбинации таргетной терапии для пациентов с распространенным АРЩЖ, после прогрессии при применении химиотерапии. Сочетание ленватиниба и пембролизумаба продемонстрировало устойчивый ответ на терапию и обнадеживающую выживаемость, ведь даже при мультимодальной терапии, медиана общей выживаемости составляет всего 3–5 месяцев.

Комбинация ленватиниба и пембролизумаба изучалась в рамках проспективного исследования II фазы (ATLEP, EudraCT No. 2017-004570-3). В исследовании анализировались 36 пациентов с АРЩЖ (n=29) и низкодифференцированным РЩЖ (n=7); почти все пациенты с АРЩЖ имели отдаленные метастазы (стадия IVС — 97,2%); все пациенты ранее подвергались оперативному, а 83% также подвергались предшествующей лучевой и химиотерапии. 19,4% пациентов ранее получили радиойодтерапию. Все пациенты были без мутаций BRAFV600E. Ленватиниб начинали с 20/14/10 мг в день, а пембролизумаб (200 мг) вводили в/в каждые 3 недели в течение двух лет; лечение продолжалось до прогрессирования заболевания по иммунозависимым критериям ответа на иммунотерапию. Первичной конечной точкой являлась частота объективного ответа через 3 месяца >10%, а вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования заболевания, показатель контроля заболевания, лучший общий ответ, общая выживаемость и безопасность.
 

Среди 36 пациентов средний возраст составлял 63,75 года (39–82 года), 58,3% были мужчинами. Частота объективного ответа через 3 месяца лечения составила 38,5% среди первых 26 пациентов, включая все частичные ответы. Кроме того, у 57,6% пациентов достигнута стабилизация заболевания. У одного пациента заболевание прогрессировало через 3 месяца. 
В течение двух лет приема препаратов наилучший общий ответ составил 68,5% среди 16 пациентов с АРЩЖ. С 5 дополнительными пациентами с АРЩЖ, достигшими стабилизации заболевания (31,5%), уровень клинической пользы составил 100%. У большинства пациентов отмечалось незначительное уменьшение объема опухоли по сравнению с исходным уровнем, и около половины пациентов достигли уменьшения опухоли на 40% или более. Медиана выживаемость без прогрессирования заболевания составила 10 месяцев, а медиана общей выживаемости — 11 месяцев у пациентов с АРЩЖ. У четверти пациентов была ремиссия заболевания более 20 мес. Среди пациентов с низкодифференцированным РЩЖ ни медиана выживаемость без прогрессирования, ни медиана общей выживаемости не были достигнуты на момент обработки данных. 

 

В дальнейшем у 7 пациентов заболевание прогрессировало, остальные пациенты умерли от других причин. У пациентов чаще сначала развивались осложнения самой терапии, при этом прогрессирование заболевание проявлялось позже, примерно через 8–10 месяцев, и приводило к смерти. Нежелательные явления 3 или 4 степени регистрировались у 53% из всех 36 пациентов, включая развитие свищей на шее, артериальное кровотечение и аспергиллезную пневмонию у 4 пациентов; сепсис, тромбоз и диарея у 3 пациентов; легочная эмболия и аутоиммунный гепатит у 2 пациентов; синдром задней обратимой энцефалопатии — 1 пациент.

Таким образом, комбинация ленватиниба и пембролизумаба, в целом, безопасна и эффективна у пациентов с АРЩЖ и обеспечивает высокую частоту ответа, включая длительную ремиссию. Исследователи планируют добавить к исследованию группу с ленватинибом в дозе 24 мг в сочетании с пембролизумабом.

 

Источники:
∙ Medscape
Targeted oncology
Сlinicaltrials.gov
∙ Устный доклад на 90-й ежегодном собрании Американской ассоциации щитовидной железы