Дозы глюкокортикоидов (ГК), необходимые для коррекции дефицита ГК и подавления избыточной продукции андрогенов у пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников (ВДКН), нередко являются супрафизиологическими, что ассоциировано с развитием таких осложнений как увеличение веса, нарушения углеводного обмена, сердечно-сосудистые заболевания и остеопороз. В июне 2024 г. в журнале New England Journal of Medicine были опубликованы результаты двух отдельных клинических испытаний 3 фазы по оценке эффективности и безопасности перорального антагостиста рецепторов кортикотропин-рилизинг-фактора 1 типа (Crinecerfont) среди взрослых и детей с ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы. Crinecerfont снижает синтез андрогенов надпочечниками путем глюкокортикоид-независимого механизма, что позволяет снизить дозы ГК до более физиологических. В двухнедельной 2 фазе клинических испытаний препарат продемонстрировал свою эффективность в отношении снижения андростендиона.
Результаты исследования среди взрослых пациентов
В исследование было включено 182 пациента с ВДКН, которые рандомизировалиись в соотношении 2:1 для получения активного препарата (n=122) или плацебо (n=60) в течение 24 недель. Исходная доза ГК среди участников составила 17,6 мг/м2 при уровне андростендиона 620 нг/дл (9,5 нмоль/л). Первичной конечной точкой было процентное изменение суточной дозы ГК под контролем уровня андростендиона в сыворотке крови (<120% от исходного значения или в пределах референсного диапазона) на 24-й неделе. Вторичная конечная точка включала изменение уровня андростендиона на 4-й неделе.
Среди 176 пациентов, оставшихся в исследовании на 24 неделе, снижение дозы ГК в группе активного препарата составило 27,3% в сравнении с 10,3% в группе плацебо (P <0,001). Физиологические дозы ГК при целевом уровне андростендиона были достигнуты у 63% пациентов в группе вмешательства по сравнению с 18% в группе плацебо (P <0,001). На 4-й неделе при приеме Crinecerfont уровень андростендиона снизился на 299 нг/дл (10,4 нмоль/л), в то время как при приеме плацебо увеличился на 45,5 нг/дл (1,6 нмоль/л; Р < 0,001). Средние значения андростендиона в группе активного препарата составили 316 нг/дл (11,0 нмоль/л) на 4-й неделе и 607 нг/дл (21,2 нмоль/л) на 24-й неделе, тогда как в группе плацебо – 624 нг/дл (21,8 нмоль/л) и 974 нг/дл (34,0 нмоль/л) соответственно.
Среди нежелательных явлений наиболее часто регистрировались слабость и головная боль, которые были сопоставимы между группами.
Результаты исследования среди детей
В исследование было включено 103 пациента, которые рандомизировались в соотношении 2:1 для получения активного препарата (n=69) или плацебо (n=34) в течение 28 недель. Исходная доза ГК среди участников составила 16,4 мг/м2 при уровне андростендиона 431 нг/дл (15,0 нмоль/л). Первичной конечной точкой было изменение уровня андростендиона на 4 неделе, вторичной конечной точкой – процентное изменение суточной дозы ГК под контролем уровня андростендиона (<120% от исходного значения или в пределах референсного диапазона) на 28 неделе.
Согласно полученным результатам на 4-й неделе в группе Crinecerfont отмечалось снижение уровня андростендиона на 197 нг/дл (6,9 нмоль/л) при повышении данного показателя в группе плацебо на 71 нг/дл (2.5 нмоль/л; P <0,001). Средние значения андростендиона в группе активного препарата составили 208 нг/дл (7,3 нмоль/л), в группе плацебо – 545 нг/дл (19,0 нмоль/л). На 28-й неделе средняя доза ГК (при целевом уровне андростендиона) снизилась на 18% в группе активного препарата и увеличилась на 5,6% в группе плацебо (P <0,001). Средние дозы ГК на 28-й неделе составили 12,8 мг/м2 в группе Crinecerfont и 17,0 мг/м2 в группе плацебо. Частота нежелательных явлений (от легких до умеренных) была сопоставима между группами – 84% в группе Crinecerfont и 82% в группе плацебо.
Таким образом, результаты 3 фазы клинических исследований по применению перорального антагостиста рецепторов кортикотропин-рилизинг-фактора 1 типа у детей и взрослых с ВДКН продемонстрировали значимо лучший эффект в отношении снижения доз ГК до более физиологических и подавления гиперпродукции надпочечниковых андрогенов по сравнению с плацебо.
Источники:
Medscape
New England Journal of Medicine: Phase 3 Trial of Crinecerfont in Adult Congenital Adrenal Hyperplasia и Phase 3 Trial of Crinecerfont in Pediatric Congenital Adrenal Hyperplasia
ClinicalTrials.gov: Registration Study of Crinecerfont in Pediatric Patients with CAH и Registration Study of Crinecerfont for CAH
