Теплизумаб представляет собой моноклональное гуманизированное антитело к CD3-рецепторам Т-лимфоцитов, которое препятствует опосредованному Т-клетками аутоиммунному разрушению бета-клеток поджелудочной железы. Препарат является первой патогенетической терапией, направленной на замедление прогрессирования сахарного диабета 1 типа (СД1). Препарат вводится внутривенно капельно один раз в сутки в течение 14 дней подряд.
Ранее мы писали о том, что в ноябре 2022 г. управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) было одобрено применение теплизумаба в качестве препарата, способного отсрочить наступление третьей стадии (клинической манифестации) СД1 у пациентов в возрасте старше 8 лет со второй стадией СД1 (бессимптомной дисгликемией на фоне верифицированного бета-клеточного аутоиммунитета). В апреле 2026 г. возрастные рамки применения препарата были расширены – теперь теплизумаб одобрен FDA для детей с 1 года.
Решение FDA основано на промежуточных результатах клинического исследования 4-й фазы PETITE-T1D. В нем оценивались безопасность, переносимость, время до прогрессирования до третьей стадии СД1, иммуногенность, фармакокинетика и фармакодинамика теплизумаба у детей младше 8 лет со второй стадией СД1. В открытое несравнительное многоцентровое исследование было включено 23 участника. Их средний возраст составил 4,8 лет (диапазон: 1,7–6,8 лет). Все пациенты получили 14-дневный курс внутривенных инфузий препарата. Доза теплизумаба соответствовала утвержденной для лиц со второй стадией СД1 в возрасте старше 8 лет в пересчете на м². Промежуточный анализ был проведен, когда 15 участников завершили первый год наблюдения. Медиана продолжительности наблюдения составила 51,9 недель (диапазон: 3,9–77,1). Из 23 пациентов только 20 пациентов прошли полный 14-дневный курс лечения. У трех участников (13%) были обнаружены нежелательные явления, возникшие на фоне лечения (НЯВЛ), приведшие к прекращению терапии: анемия, повышение уровня трансаминаз, макулопапулезная сыпь и тромбоз глубоких вен в месте установки периферически вводимого центрального катетера. Двое из них получали инфузию в течение 1 дня, третий – в течение 12 дней.
У всех участников отмечалось одно или несколько НЯВЛ. Большинство из них были легкой (grade 1; 95,7% участников) или средней (grade 2; 73,9%) степени тяжести. Тяжелые (grade 3) встречались в 26,1% случаев, а угрожающие жизни (grade 4) или приведшие к летальному исходу (grade 5) зафиксированы не были. У большинства участников наблюдались желудочно-кишечные расстройства (78,3%): рвота (52,2%), диарея (30,4%), тошнота (26,1%), боль в животе (17,4%), запоры (17,4%); инфекции (78,3%): верхних дыхательных путей (8,7%), средний отит (17,4%), стрептококковый фарингит (17,4%) и изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки (73,9%): сыпь (43,5%), зуд (21,7%). Наиболее частыми НЯВЛ, возникавшими в период использования препарата и в течение 28 дней после введения последней дозы теплизумаба, были рвота (52,2%), сыпь (43,5%), диарея (30,4%), снижение уровня лимфоцитов (30,4%), лейкоцитов (26,1%) и макулопапулезная сыпь (26,1%). Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) возник у одного участника (4,3%) и имел легкую степень тяжести, что было сопоставимо с частотой СВЦ в других исследованиях. Серьезные НЯВЛ возникли у двоих участников (8,7%): у одного развилась макулопапулезная сыпь и тромбоз глубоких вен в месте установки катетера, у второго – глионейрональная опухоль низкой степени злокачественности (через 12 месяцев) и астматический статус (через 16 месяцев), расцененные как не связанные с теплизумабом. Таким образом, результаты соотвествовали известному профилю безопасности данного препарата.
Изучение фармакокинетики и иммуногенности продемонстрировало преходящее образование антилекарственных антител, не оказавшее значимого влияния на ключевые клинические исходы.
У двух пациентов (9%) было зафиксировано прогрессирование СД1 до 3-й стадии: у первого участника в возрасте 1,7 лет (у пациента были положительные АТ GAD, IAA, IA-2A и ZnT8A; исходный HbA1c – 6,1%; есть сибс с СД1) через 12,4 недель после начала лечения на основании уровня HbA1c – 6,6%; у второго – в 6,2 лет (положительные АТ GAD, IAA и ZnT8A; исходный HbA1c – 6,1%; без родственников с СД1) через 26,4 недель на основании уровня глюкозы плазмы натощак – 7,9 ммоль/л и HbA1c – 7,2%. Расчетная вероятность отсутствия прогрессирования заболевания на момент промежуточного анализа составила 89,6% (95% ДИ 64,3–97,3%).
На протяжении всего исследования не наблюдалось клинически значимого изменения уровня HbA1c (12-я неделя: среднее изменение +1,1 ммоль/моль, SD 3,2 [+0,10%, SD 0,29]; 26-я неделя: среднее изменение +0,8 ммоль/моль, SD 3,9 [+0,07%, SD 0,36]; 52-я неделя: среднее изменение +2,0 ммоль/моль, SD 2,7 [+0,18%, SD 0,25]). Уровни HbA1c не различались между квартилями титра лекарственных антител, а также между участниками с положительными и отрицательными нейтрализующими антителами.
Таким образом, теплизумаб продемонстрировал профиль безопасности и переносимости, соответствующий наблюдаемому у участников в возрасте старше 8 лет в клинических исследованиях и пострегистрационном опыте. Полные результаты будут проанализированы и продемонстрированы после завершения 104-недельного исследования.
В настоящее время теплизумаб также находится на ускоренном рассмотрении FDA по еще одному потенциальному показанию – замедлению прогрессирования заболевания у пациентов в возрасте старше 8 лет с впервые выявленным СД1 третьей стадии.
Источники:
Medscape
PETITE-T1D (clinicaltrials.gov)
Safety and pharmacokinetics of teplizumab in children less than 8 years of age with stage 2 type 1 diabetes
